1931年底，朱家骅就任教育部长。当时外患日盛，内战不断，国弱民穷，办教育谈何容易！朱一上任，就成立“国立编译馆”，组织翻译各国名著，接下来又办“国立图书馆”、“国立中央博物馆”。朱家骅非常注重教育改革，努力促进中国教育制度现代化。可以说，在那个时代，在促进当时中国文化教育方面所做出的贡献，无人能出其右！

1932年元旦，朱家骅任考试院副院长，10月底又任交通部长，同时兼教育部长，12月又兼中国航空公司董事长。朱不仅成功地整顿了巨额亏空的债务，而且大大地改善了中国的交通和通讯设施，包括民用航空、航运、电讯等，他还推进了邮政和邮政储蓄制度的现代化。

在抗战全面爆发前，朱家骅所做的两件事对后来抗日军事上有重大的作用：其一是粤汉铁路的完成，而且是提前完成。我国那时输入军用及民用物资的重要海港在东北和东南，一旦开战，这些港口就在日军的控制之下，唯一在南方有掩护的海港，不是未曾建设的珠江出口，而是九龙，因为有英国及香港的掩护。这就需要粤汉铁路发挥作用。但在九一八事变发生时，粤汉铁路的中段，尤其是最难打通的乐昌一带的山区，尚未打通，不能接轨。这样，从国外购的军火与物资，毫无办法运到武汉及西南大后方。所以要尽快完成这条输血管。当时朱家骅以中英庚款董事会董事长的身份，随时优先拨款，铁道部长顾孟余充分予以人事调度及主办人职权上的便利，工程人员也以艰苦卓绝的苦干加巧干的精神，把原以为须四年方可完成的工程，硬是两年半就打通了。其后抗日战争全面爆发，南京失守后，武汉尚未支持一年，而西南、西北大后方也趋于稳定，真可谓适逢其时。其二，九省电话网的建立，对后来抗战时期军队指挥上的作用太大了，在军事上更可称得上是神经系统！这两项建设都是在抗战全面爆发前完成的，对于中国后来坚持长期抗战起了极其重要的作用。

1933年5月4日，“中德学会”在北平成立，朱家骅为董事。当时美国奉行孤立主义的政策，对中国抗日援助有限，英法都自身难保，倒是德国给了中国相当军事援助。这其中朱家骅起了极其重要的作用。他利用当年留学德国及其后来建立起的关系，大力进行外交宣传。其一，聘请一大批德国的军事顾问。在朱的努力之下，德国军事顾问在中国工作达十年之久，为蒋介石剿共、抗日立下了汗马功劳。其二，争取德国的合作与援助。1926—1944年，几乎所有的中德条约都经朱家骅之手。其三，帮助从德国购买武器弹药。八一三淞沪会战时，蒋介石中央军所配备的武器装备就是朱家骅所购。日本对此非常恼火，不断向德国施压。

1937年9月，朱家骅又介绍蒋纬国到德国学习军事。

1936年底，蒋介石调朱家骅为浙江省政府主席。此时43岁的朱家骅一到任，就大刀阔斧地整顿政务、裁减冗吏，惩罚贪污、清理财政、强化治安。可是当他勉强把衙门架子摆好，还没有来得及大有可为时，1937年七七卢沟桥事变发生，8月13日日军进攻上海，日寇铁蹄迅速逼近浙境，吴山越境顿成烽火前线。朱家骅在省政府的日常事务，再也不是“筹措建设”、“拓展实业”，而是应付一连串战时突发事件。

11月26日，朱接到让他调至武汉的电令，12月9日，朱交卸省主席职务，行前特地将杭州市长周象贤、省警察局长赵文龙、保安处长宣铁吾等召至住处，告知：“外面焦土抗战风气很盛，一旦杭州撤退时，你们一定要防止。”在众多军政人员的努力下，最终保住了杭州这座千年古城。

朱家骅卸任浙江省主席后去武汉，任中训团委员会委员，不久迁入重庆，1938年3月，被蒋介石任命为国民政府军事委员会参事室主任，为最高统帅部抗战出谋划策。4月，改任国民党中央执行委员会秘书长，同时兼党务委员会主任委员，并按中常委决定兼任中央调查统计局局长。而且蒋介石依戴季陶的策略，将秘书处提高一级，居中央各部长之上，地位仅次于总裁、副总裁，成为第三把手。朱家骅在工作上又大包大揽，让汪精卫无法插足。

1938年7月，三民主义青年团在武汉成立，朱家骅为干事会常务干事，不仅兼任中央团部书记长，并主持中央训练团党政训练班第一、二、三期工作。1939年12月，朱又出任国民党中央组织部长，主管国民党党务。

在严酷的战争环境之中，朱家骅虽身居要害，但时刻不忘文化教育事业的发展。

抗战初期，朱家骅得知南京朝天宫内存放着一万多箱从北京故宫抢运出来的文物，而南京就要失守，但这些文物却没有经费转移，于是他请求蒋介石严令南京卫戍司令要保住这批国宝，由他通过中英庚款董事会出钱作运费，让交通部拨轮船抢运，结果，这批国宝被运到贵州；后来国共内战后期，朱又将它们转运到台湾。1943年，朱家骅得知在敦煌千佛洞临摹壁画的画家中，有人在偷画，有人为了自己方便而毁画，于是亲自过问，保全了这些稀世奇珍，使得我们今天还能看到它们。

1945年5月，国民党召开六大，朱家骅任中央执行委员，并任常委，7月重任教育部长。朱家骅作为一个学者而步入国民党统治的高层，在战乱不断的动荡岁月时刻关注文化教育事业的发展，而他又深受蔡元培的影响，虽居高层而又尽量维护知识界的“学术自由”，对知识界各类人才极尽谦恭，在其危难之时施以援手，朱也因而在知识界享有极高的声望，而蒋介石也想通过他取得知识界对国民党统治的好感，这也就决定了朱与蒋之间在对待知识界的问题上不可避免的矛盾。